T56. Why are Some Enzymes Catalytically Promiscuous? by Professor Ademir Neves, INCT Catalysis, Department of Chemistry, UFSC, Brazil

The past few years have seen significant advances in research related to the capacity some enzymes that are able to catalyze reactions other than the ones they evolved for - currently defined as “Catalytic Promiscuity”. ¹ In fact, many examples have been described in the literature. For example, it has been demonstrated that the purple acid phosphatase isolated from tomato may act as a bifunctional enzyme that operates in the hydrolysis of phosphate-esters and also displays significant alkaline peroxidase activity with the involvement of reactive oxygen species. Another very interesting example, is carbonic anhydrase that besides its very important hydration activity of CO₂ also catalyses the hydrolysis of phosphate triester bonds ( see Scheme 1):

Scheme 1. Structure of carbonic anhydrase and its active site. Hydration reaction of CO ₂ (right) and hydrolysis of triester bonds (left).  

On the other hand, there are several cases in which promiscuity becomes a virtue in drug design: the best well-known case is aspirin. Its therapeutic effect has gone beyond the area of pain relief, and now it is widely used to reduce platelet aggregation (thrombosis), for prevention of preeclampsia and cancer, and as an anti-arthritic, among other uses. Its effect involves several pathways that have been studied and discussed in depth, and reported in several papers.

Finally, the development of suitable biomimetic systems capable of mimicking the promiscuous   properties of such enzymes represents a new challenge for bioinorganic and bioorganic   chemists. A representative example in which a simple dinuclear Cu ^II coordination compound is capable of cleaving nucleic acids and also shows catalytic activity in the oxidation of catechol is given in Figure 1. ² Further details of catalytic activity and mechanisms for some promiscuous enzymes and biomimetics will be given in the next reports. 

Figura 1. Biomimetic copper complex and its promiscuous activity as hydrolase and catechol oxidade.

References

1)      Bozzo, G. G. et al., Eur. J. Biochem. 2002 , 269 , 6278.

2)      Neves, A. et al., Inorg. Chem. 2012, 51, 1569.

Por que Algumas Enzimas são Cataliticamente Promíscuas? por Professor Ademir Neves, INCT Catálise, Departamento de Química, UFSC, Brasil

Nos anos recentes tem-se observado significativos avanços nas pesquisas relacionadas à capacidade de algumas enzimas em catalisar reações distintas daquelas para as quais foram naturalmente projetadas – atualmente descrito como “Promiscuidade Catalítica”. ¹ De fato, diversos exemplos tem sido reportados na literatura. Por exemplo, foi demonstrado que a fostatase ácida púrpura isolada a partir de tomates, pode atuar como uma enzima bifuncional, a qual além de hidrolisar ligações do tipo ésteres de fosfato, também apresenta significatica atividade catalítica de peroxidase, com o envolvimento de espécies reativas de oxigênio (ROS). Um outro exemplo muito interessante envolve a anidrase carbônica, a qual paralelamente à sua importante função de hidratar CO₂, também é capaz de catalisar a hidrólise de ligações do tipo triésteres de fosfato (veja esquema 1).

Esquema 1. Estrutura da anidrase carbônica e sítio ativo. Reação de hidratação do CO ₂ (direita) e hidrólise de triésteres de fosfato (esquerda).

Por outro lado, a atividade de promiscuidade de diversos compostos tem sido extremamente importante na projeção e ação diversificada de diversas drogas sintéticas, sendo a aspirina, o caso mais bem conhecido. Na verdade, os seus efeitos terapêuticos vão muito além daqueles relacionados com o alívio da dor, como analgésico. Atualmente, dentre outras aplicações, a aspirina é amplamente utilizada para reduzir a agregação de plaquetas (trombose), para a prevenção de pré-eclâmpsia e cancêr, e como droga anti-artrite. O seu efeito envolve diversos mecanismos de ação os quais tem sido estudados e discutidos em detalhes na literatura corrente. Finalmente, o desenvolvimento de sistemas biomiméticos capazes de atuar de modo promíscuo, de forma similar a algumas enzimas, tem-se mostrado como um novo desafio para os químicos bioinorgânicos e bioorgânicos. Um exemplo representativo, no qual um simples complexo dinuclear de Cu ^II é capaz de clivar ácidos nucleicos mas também mostra atividade catalítica na oxidação de catecóis é mostrado na Figura 1. Detalhes acerca da atividade catalítica e mecanismos para algumas enzimas e sistemas biomiméticos serão apresentados nos próximos ensaios.

Figura 1. Complexo biomimético de cobre e a sua atividade promíscua como hidrolase e catecol oxidade.

References

1)      Bozzo, G. G. et al., Eur. J. Biochem. 2002, 269, 6278.

2)      Neves, A. et al., Inorg. Chem. 2012, 51, 1569.